Entender como os sistemas regulatórios podem levar à obesidade revela novas maneiras de combater o excesso de peso.
A causa da obesidade é multifatorial, ou seja, ela é decorrente de vários fatores que podem estar agindo isoladamente ou em conjunto. Entre esses fatores, está a ingestão aumentada de calorias, diminuição da atividade física, idade, fatores genéticos e emocionais.
No alvorecer da humanidade, e durante muito tempo da nossa história, as refeições foram literalmente um vale-tudo. Pelo fato de os seres humanos terem evoluído num mundo onde a disponibilidade de alimentos era apenas intermitente, a sobrevivência exigiu que tivéssemos a capacidade de armazenar energia para épocas de escasssez. O tecido adiposo, familiarmente conhecido como gordura, é o órgão especializado para essa tarefa.
Nossa capacidade de armazenar gordura continua essencial à vida e pode permitir que uma pessoa sobreviva à fome por meses. Na história humana recente, contudo, a quantidade de energia acumulada como gordura está aumentando em muitas populações. Obesidade é o nome que damos quando o armazenamento de gordura se aproxima de um nível que compromete a saúde de uma pessoa.
Em parte essa tendência é resultado do progresso tecnológico da humanidade – diante de alimento abundante e de menor necessidade de atividade física, é muito fácil ingerir mais energia que o necessário. Contudo, algumas pessoas parecem mais suscetíveis que outras a se tornar obesas quando expostas a esse ambiente de fartura, o que sugere que variações na fisiologia individual também podem estar influenciando o quanto de energia uma pessoa consome, gasta e armazena na forma de gordura.
Muitas variáveis críticas do corpo, como pressão arterial, temperatura corporal, açúcar sangüíneo e balanço hídrico, são bem controladas por mecanismos automáticos, mas se o peso corporal também é regulado continua motivo de discussões acaloradas há muito tempo. Apenas recentemente os cientistas obtiveram avanços significativos na identificação das vias celulares de sinalização e atividade que poderiam participar do sistema regulador da gordura.
Essas novas concepções de como o corpo percebe e reage às necessidades e aos estoques de energia estão ajudando a entender como as variações genéticas herdadas podem afetar sutil ou poderosamente aqueles mecanismos e também como podem ser alteradas por influências ambientais, além da própria gordura excedente. Com novas descobertas os cientistas obtêm um quadro mais claro dos sistemas fisiológicos envolvidos no controle da acumulação gordurosa e dos novos alvos para intervenções que poderiam ajudar as pessoas a alcançar um controle maior das suas próprias batalhas contra o peso.
Existe um Gordurastato?
Qualquer sistema de regulação fisiológica exige um modo de o corpo detectar a quantidade de uma substância específica presente e traduzir a informação em ações que mantenham essa variável numa faixa desejada. As necessidades energéticas das células humanas são satisfeitas pela glicose, derivada do alimento, que circula no sangue. Normalmente o corpo mantém os níveis de glicose dentro de limites bem rígidos. Quando a glicose sangüínea aumenta, células especializadas do pâncreas detectam a mudança e secretam insulina extra, o que desencadeia respostas no músculo e nas células adiposas que levam esses tecidos a assimilar e utilizar mais glicose, enquanto o fígado reage reduzindo a produção desta substância.
As células adiposas convertem a energia excedente que captaram em triglicéride, um ácido graxo. Quando não há alimento disponível e os níveis de insulina caem, as células adiposas liberam triglicérides de volta à corrente sangüínea, de onde são transportados ao fígado e decompostos em cetonas, que podem servir de combustível para o músculo e o cérebro.
Estudos em animais e seres humanos há muito sugerem que o corpo mamífero possui mecanismos para monitorar a quantidade de energia armazenada como gordura e para regular que esse recurso permaneça próximo a um dado nível. Se um animal estiver com peso estável, por exemplo, uma alteração significativa na ingestão de energia produzirá mudanças físicas e comportamentais que parecem estar dirigidas para a restauração do peso ao nível anterior. Um animal cujo alimento é repentinamente restringido tende a reduzir seus gastos energéticos, ficando menos ativo e reduzindo o uso de energia nas células, limitando dessa forma a perda de peso. Ele também sente mais fome para que, assim que terminar a restrição, coma mais que a sua norma anterior até que seja atingido o peso anterior. Da mesma forma, depois de uma superalimentação intencional, um animal começará a gastar mais energia e a exibir apetite reduzido, com ambos os estados persistindo até que o peso caia ao nível anterior.
As conseqüências da inexistência de um sistema regulatório para o controle do peso corporal seriam cruciais. Um excedente de apenas 1% no consumo de energia em relação ao gasto, por exemplo, poderia fazer com que um homem de tamanho médio ganhasse 27,2 kg em 30 anos. Mas os seres humanos têm um sistema ativo capaz de manter o balanço da energia armazenada análogo aos mecanismos que controlam os níveis circulantes de glicose? A resposta é sim. E, embora imperfeito, esse sistema realmente existe, e os cientistas, incluindo nossos grupos de pesquisa, estão obtendo um progresso animador na identificação de seus componentes.
À medida que as peças desse quebra-cabeça se juntam, pode-se fazer uma observação geral talvez decepcionante, mas que provavelmente não surpreenderá ninguém que tenha lutado para perder peso: os mecanismos de regulação do corpo humano parecem ligeiramente enviesados em favor da preservação de gordura. À luz do valor da gordura para a sobrevivência essa tendência faz sentido em termos evolutivos. Com o correr do tempo, a evolução poderia ter até favorecido ligeiras variações em genes relevantes que produziram o gerenciamento “mais parcimonioso” dos preciosos depósitos de energia.
Diferenças na suscetibilidade à obesidade entre subgrupos também podem estar ligadas a versões discordantes de determinados genes. Há bem pouco tempo, varreduras de todo o genoma realizadas em quase 40 mil pessoas em todo o mundo identificaram um gene chamado FTO, cuja variação foi vinculada à obesidade. Em todos os países estudados os portadores de uma das versões desse gene eram, em média, 3 kg mais pesados que os demais e tinham quase o dobro do risco de se tornar obesos. A esta altura, a função do gene FTO e como ele poderia promover a obesidade são desconhecidos, mas sua associação com maior peso corporal sugere que poderia ter um papel na regulação do peso.
Mas os genes não funcionam num vácuo, e os genes da população humana em geral não se alteraram nas últimas décadas. A explicação da epidemia de obesidade exigirá, portanto, um conhecimento maior de como os genes variantes interagem com o ambiente de uma pessoa para influenciar também o peso corporal. Alguns fatores ambientais importantes são óbvios, como a menor necessidade de esforço físico para sobreviver e a maior quantidade e qualidade de alimento disponível. Muitas das outras variáveis ambientais são menos evidentes e ainda pouco com-preendidas, como o efeito da nutrição sobre o peso corporal durante o desenvolvimento fetal. Stress, privação de sono e até infecções virais, além da composição de comunidades microbianas benignas no organismo são fatores adicionais que podem afetar a regulação de gordura de um indivíduo.
A identificação de genes que estão normalmente envolvidos no gerenciamento de gordura do corpo está, ainda assim, permitindo que os pesquisadores elucidem alguns dos mecanismos fundamentais em operação. Não admira que seguir a trilha de sinais protéicos codificados por aqueles genes freqüentemente leve ao centro de comando-mestre de muitos processos fisiológicos, o cérebro.
Integração das Informações
Pouca coisa ocorre no organismo sem que o cérebro tenha participação, monitorando a situação e exercendo sua influência. Pode-se esperar, portanto, que o cérebro tenha um papel crucial na regulagem do peso através de sua instrução de apetite, motivação e atividade física, além do gerenciamento de como a energia é alocada no corpo.
De fato, sabe-se há anos que uma pequena região na base do cérebro chamada hipotálamo é central para essas atividades de regulação da energia. Nos estudos com animais, provocar lesões minúsculas nessa área pode causar obesidade ou magreza, dependendo da localização. Essas observações levaram à rotulação de certas partes do hipotálamo como centros de “saciedade” ou “alimentação”.
Pela estimulação do apetite ou pela sensação de saciedade o cérebro pode gerenciar o balanço energético do corpo a cada dia. Em períodos mais longos a sinalização do cérebro também pode suprimir sistemas não-essenciais, como crescimento e reprodução, quando os depósitos de energias estão baixos demais e é necessário economizar energia para a sobrevivência. Mas, para comandar qualquer um desses mecanismos em resposta às necessidades do corpo, o cérebro deve receber informações atualizadas sobre a quantidade disponível de energia armazenada.
Qual seria esse sinal e como ele funcionaria? Foi demonstrado que muitas moléculas diferentes influenciam o apetite à medida que aumentam e diminuem seus níveis no sangue, inclusive vários produtos de degradação de alimento, como glicose e hormônios derivados do intestino, como a insulina e a colecistocinina (CCK). Mas um regulador da quantidade de energia em estoque se revelou evasivo até que Jeffrey Friedman, da Rockefeller University, e seus colegas descobriram a leptina em 1994.
Antes disso uma síndrome de obesidade grave havia se manifestado com aumento de apetite e redução de gasto de energia em camundongos criados no Laboratório Jackson, no Maine, EUA. Como era necessário que um camundongo herdasse o traço de ambos os pais, a síndrome em si foi denominada ob/ob. Apesar de centenas de estudos tentando entender a obesidade nesses camundongos, o grupo de Friedman foi o primeiro a identificar a mutação gênica hereditária responsável. Os pesquisadores também determinaram que o gene recém-identificado era predominantemente ativo nos adipócitos e dava origem a uma proteína que não era transformada na forma funcional nos camundongos que tinham a mutação ob. Aparentemente, a síndrome da obesidade era causada pela ausência dessa substância.
Os pesquisadores deram à proteína o nome de leptina, do radical grego leptos, “magro”, e rapidamente demonstraram que a reposição da leptina ausente com injeções diárias diminuía o peso dos camundongos afetados por meio da redução do apetite e do aumento do gasto energético. Em pouco tempo outros apliaram esta notável descoberta com a constatação de uma mutação similar de perda de função no gene da leptina humana entre as pessoas com casos extremamente raros de obesidade grave de início precoce. A administração de leptina nessas pessoas ajudou-as a perder peso exatamente como havia ocorrido com os camundongos.
Esses experimentos demonstraram pela primeira vez um sistema fisiológico pelo qual as células adiposas produzem um sinal hormonal que reflete o estado de armazenamento de energia – quanto mais triglicérides um adipócito tiver, mais leptina irá gerar – a que o cérebro responde com a alteração do apetite e do gasto energético. Quando o sinal da situação energética está ausente, seja porque a mutação genética impede a fabricação de proteínas de leptina funcional, ou porque o corpo realmente dispõe de estoques baixos de gordura, o cérebro acredita que o corpo está com fome e se comporta como tal, promovendo a fome e a economia de energia.
A descoberta da leptina abriu a porta para a exploração de toda uma nova via biológica de sinalização e respostas celulares. O cérebro era um alvo importante da leptina secretada pelas células adiposas na corrente sangüínea, e pesquisadores, inclusive nós, começaram a conhecer muitos dos detalhados circuitos neurais e tipos celulares através dos quais a leptina age. Como seria de esperar, muitos deles situam-se no hipotálamo.
Numa estrutura chamada núcleo arqueado do hipotálamo, na área anteriormente identificada como centro da saciedade, a leptina afeta simultanea-mente duas populações vizinhas de neurônios que controlam o apetite de maneiras opostas. Um conjunto de células neurais produz um peptídio cha-mado alfa-MSH, que reduz o apetite e, conseqüen-temente, o peso corporal. O outro conjunto de neurônios produz dois neuropeptídios, o NPY e o AgRP, e ambos estimulam a alimentação e promovem a obesidade. As interações da leptina com esses dois grupos celulares são bem elegantes. Os neurônios que produzem MSH conectam-se aos neurônios de outros lugares do hipotálamo que têm uma proteína de superfície conhecida como receptor da melanocortina 4 (MC4R), cuja ativação reduz o apetite e leva à perda de peso. AgRP, o peptídio que promove a alimentação, é um antagonista desse receptor, impedindo a ativação do receptor. Portanto, a leptina age para ativar os receptores MC4, estimulando-os diretamente via neurônios produtores de MSH e inibindo seu antagonista.
Ao mesmo tempo a leptina também afeta a área do cérebro antes considerada o centro da alimentação, o hipotálamo lateral. Um grupo de células daquela região produz uma pequena proteína chamada hormônio concentrador de melanina (MCH). Em 1996 nosso grupo de pesquisa descobriu que níveis deste peptídio estão elevados no tipo de camundongo ob/ob, sugerindo que a leptina normalmente inibe a produção do peptídio. Estabelecemos também que MCH elevado promove ingestão de alimento e obesidade e constatamos que mesmo os camundongos ob/ob, se não tiverem a habilidade de produzir MCH, são menos obesos. Tínhamos encontrado, portanto, outro exemplo do sistema fisiológico por meio do qual a leptina age como sinal regulador dos neuropeptídios hipotalâmicos que exercem controle sobre o apetite e o balanço energético.
Além do mais, as mesmas células e circuitos afetados pela leptina também agiam por meio de vários outros fatores circulantes. O hipotálamo e as áreas cerebrais relacionadas integram todas essas informações provenientes de diversas fontes para produzir um quadro em tempo real da situação energética do corpo e orquestrar respostas para gerir os recursos energéticos. Para entender melhor quais são as instruções que esses sinais, inclusive a leptina, dão ao cérebro, os pesquisadores também estão estudando como e de onde eles se originam.
Respostas Viscerais
Barriga cheia é um sinal simples, mas seguro, de que o corpo assimilou energia como alimento, e há muito se sabe que a distensão estomacal reduz o apetite. Uma das maneiras de esse estado físico ser comunicado ao cérebro é através das fibras nervosas sensíveis à distensão, que transportam sinais vindos do estômago e intestino que chegam até os centros de controle do apetite. Os sinais neurais do estado de processamento energético do fígado também podem ser transmitidos ao cérebro via nervo vago.
Acredita-se que a insulina também atue diretamente sobre os neurônios do hipotálamo para suprimir o apetite, e sabe-se que vários outros hormônios produzidos no intestino e liberados no sangue depois das refeições se deslocam até o cérebro e produzem o mesmo efeito. Entre estes, a colecistocinina é um fator importante para comunicar a saciedade de curto prazo, mas suas ações se limitam a sinalizar o término das refeições individuais. Outro peptídio chamado PYY, liberado do intestino delgado, faz o mesmo. Até agora foi identificado apenas um peptídio gerado pelo intestino cuja ação é estimular o apetite: a grelina, que é produzida e liberada no estômago antes da alimentação e pode sinalizar a previsão de uma refeição.
Nas pessoas obesas é possível que a geração disfuncional de sinais de curto prazo que indicam se houve consumo recente de alimento, ou se está prestes a acontecer, poderia distorcer os mecanismos cerebrais de regulação de energia. Uma perda de apenas 4,5 kg, por exemplo, pode causar um aumento da produção de grelina, provocando aumento da fome.
A longo prazo os sinais que emanam da gordura corporal poderiam também contribuir para a gestão anormal de energia. Por muitos anos a gordura foi considerada principal ou exclusivamente um local passivo de armazenamento e liberação de energia na forma de ácidos graxos, mas, com a descoberta da leptina, o tecido adiposo foi reconhecido como uma glândula endócrina com efeitos generalizados sobre a saúde.
A leptina ainda é o único hormônio derivado de gordura cuja participação direta na regulação dos estoques de gordura foi demonstrada de maneira conclusiva. Mas um grupo de outros hormônios, coletivamente conhecidos como adipocinas, também se encontra em investigação. A adiponectina, por exemplo, é uma molécula produzida e secretada apenas por células adiposas que normalmente circulam na corrente sangüínea em altas concentrações. Os níveis de adiponectina nas pessoas obesas são menores que a média por motivos desconhecidos. Camundongos de laboratório sem adiponectina são muito pesados, embora também seja misterioso o mecanismo por trás desse efeito. Uma pesquisa intrigante sugere que, em determinadas circunstâncias, a adiponectina poderia ter efeito direto de estimulação do apetite no cérebro. Embora preliminares, esses achados apontam para a possibilidade de que a adiponectina possa, também, servir como sinal direto das células adiposas para o cérebro, indicando uma necessidade de assimilar energia. Como tal, ela poderia contrabalançar o papel supressor de apetite da leptina na regulação da energia.
Origens da Obesidade
Ainda há muito a descobrir sobre o circuito extremamente complexo que regula o uso e o armazenamento da energia do corpo, além de como e de que maneira perturbações internas poderiam perpetuar a obesidade ou predispor uma pessoa a se tornar obesa. A descoberta da leptina em camundongos levou à identificação de pessoas cuja obesidade grave poderia ser explicada por um único defeito genético. Essas obesidades “monogênicas” são bem raras, mas muito informativas. Por exemplo, foi identificado um grupo de pacientes com obesidade grave atribuível a mutações nos genes da leptina, receptor da leptina ou POMC, um precursor do peptídio hipotalâmico MSH depressor do apetite.
As mutações que provocam perda de receptores MC4 funcionais – os alvos do MSH – respondem por 3% a 5% dos pacientes com obesidade grave. Na maioria dessas pessoas, somente uma das duas cópias do gene está afetada, deixando-as com cerca de 50% da função do receptor MC4 normal.
A maioria absoluta das pessoas com obesidade, porém, não tem nenhuma mutação genética capaz de explicar a doença. Além disso, os níveis de leptina são, na verdade, maiores que aqueles das pessoas magras, o que soa contra-intuitivo se a leptina supostamente causa supressão de apetite. Realmente, essa descoberta levou à idéia de que a maioria dos pacientes obesos pode ter resistência à leptina – por algum motivo, o sinal da leptina de que os estoques de gordura são abundantes não está sendo detectado por alguma parte da via de regulação energética. Compatível com essa teoria é o fato de tentativas de administrar leptina terapeuticamente produzirem respostas baixas nos pacientes obesos típicos que não apresentam mutações gênicas específicas associadas à leptina.
A descoberta de uma base molecular para a resistência à leptina é, portanto, uma questão de interesse científico substancial. Duas proteínas estão fortemente implicadas como contribuintes à resistência à leptina, por sua ação no cérebro e talvez nos tecidos periféricos. Uma delas é a SOCS3, produzida pelos neurônios hipotalâmicos que normalmente respondem à leptina. SOCS3 pode bloquear a capacidade da leptina de enviar sinais às células. A outra proteína, a PTP1B, suprime a sinalização da leptina dentro das células. Em experimentos com camundongos, a redução dos níveis de SOCS3 ou PTP1B em todos os tecidos, ou mesmo apenas nos neurônios, torna os camundongos mais sensíveis à leptina e resistentes à obesidade. O papel exato dessas proteínas na resistência humana à leptina ainda é desconhecido, mas, com base nessas observações em animais, é tentador especular que essas moléculas produzidas pelos neurônios sensíveis à leptina servem ao propósito de modular a sinalização da leptina para que as células não sejam esmagadas por ela. Nas pessoas obesas, níveis cronicamente elevados de leptina poderiam, portanto, fazer com que essas proteínas começassem a supercompensar para proteger as células, iniciando um ciclo de resistência crescente à sinalização da leptina.
Esses mecanismos de feedback fisiológico poderiam ajudar a perpetuar e agravar a obesidade. Além disso, variações em genes envolvidos nas vias de regulação da gordura podem ter papel semelhante no desequilíbrio do sistema. De fato, acreditamos que variações em genes que influenciam o peso corporal por mecanismos ainda não descobertos sejam uma fonte provável de pelo menos parte da suscetibilidade à obesidade. Ainda não se sabe se existem muitos desses genes cuja variação afeta o peso ou poucos genes dominantes cuja variação afeta o peso na maioria das pessoas. Com a maior disponibilidade de técnicas poderosas de varredura de genes humanos em grandes populações, certamente haverá uma aceleração da descoberta de novas vias de regulação do peso e novas idéias sobre os mecanismos conhecidos. No presente, contudo, a prevalência da obesidade e suas complicações continuam a crescer, deixando evidente que ainda não existem terapias altamente eficientes.
Intervenção na Obesidade
Recomendações simples como redução da ingestão alimentar, mudança na composição da dieta e aumento dos exercícios físicos são sempre adequadas para uma pessoa obesa. Por si sós essas mudanças de comportamento podem ajudar as pessoas a perder até 10% de peso, embora a manutenção dessa perda seja freqüentemente difícil.
A cirurgia bariátrica é atualmente realizada em centenas de milhares de pacientes todos os anos. Em geral, essas operações excluem parte do estômago com uma banda para limitar o tamanho ou realmente mudam a rota do intestino tanto para reduzir a bolsa estomacal quanto para se desviar de parte do intestino. Os dois procedimentos têm sucesso substancialmente maior que quaisquer outras farmacoterapias atuais na promoção e manutenção da perda de peso. Pesquisa recente também sugere que o desvio gástrico pode causar redução do apetite, em parte por alterar os níveis dos hormônios intestinais como a grelina e o PYY, o que indica que fármacos para atingir o mesmo fim poderão algum dia substituir essas operações em muitos pacientes.
Qualquer nova droga para tratar a obesidade estará sujeita a padrões bem elevados de eficácia, tolerabilidade e segurança. Já que as vias que regulam o armazenamento de energia são tão cruciais para outros processos do corpo e do cérebro, o desenvolvimento de intervenções medicamentosas que satisfaçam todos esses critérios é um grande desafio. Experiências infelizes no passado com candidatos a fármacos que foram eficazes, mas acabaram se mostrando viciantes ou inseguros, poderiam de fato pressionar as agências regulatórias a serem ainda mais exigentes que possa parecer razoável. Além de tratar a obesidade pela redução do conteúdo corporal de gordura, um medicamento terá de melhorar as complicações associadas à obesidade, como diabetes e hipertensão ou, no mínimo, não agravá-las. Qualquer terapia também terá de ser segura para uso prolongado porque é provável que a interrupção do tratamento permita que o peso retorne aos níveis anteriores. Também existe alto risco de medicamentos para obesidade serem incorretamente empregados por pessoas que buscam pesos corporais baixos demais por motivos não-médicos.
Bem recentemente, uma nova medicação que foi colocada à venda na Europa por algum tempo, o Rimonabant, não obteve aprovação dos consultores da Administração de Alimentos e Fármacos (FDA) dos Estados Unidos devido à preocupação com a maior incidência de depressão e ansiedade nas pessoas que o tomam. O fármaco atua bloqueando a ativação de um receptor de superfície celular no cérebro e tecidos periféricos conhecido como CB1. Este receptor medeia a “enorme vontade de comer” que, por exemplo, o fato de fumar maconha provoca, bem como as ações das moléculas lipídicas produzidas nos vários tecidos. A troca entre segurança e eficácia no uso dessa classe de compostos durante um período extenso ainda não estão muito claros.
Atualmente, somente dois medicamentos vendidos por prescrição encontram-se aprovados nos Estados Unidos, para uso de longo prazo no tratamento da obesidade. A Sibutramina, à venda desde 1997, age para prolongar a exposição dos neurônios do cérebro aos neurotransmissores noradrenalina e serotonina, resultando em apetite reduzido e modesta perda de peso. O uso deste fármaco é limitado porque a pressão arterial e o pulso tendem a aumentar durante a terapia. O Orlistat, disponível desde 1999 e agora oferecido na forma de medicamentos isentos de prescrição sob o nome comercial Alli, diminui a ingestão calórica total de uma pessoa através da ação no intestino para reduzir a absorção de gordura, com efeitos modestos sobre o peso e as complicações da obesidade.
Há muitas outras abordagens para o desenvolvimento de drogas para obesidade baseadas nas várias vias de regulação do apetite e do peso que foram descobertas nos últimos anos. As terapias potenciais incluem inibidores das moléculas estimuladoras do apetite MCH, NPY e grelina, supressores do apetite que mimetizam o PYY e ativadores da melacortina 4 e de subtipos do receptor da serotonina. Qualquer uma dessas opções teria como alvo a redução da ingestão de energia, como ocorre com os medicamentos existentes. Mas já que o corpo passa para o modo de economia de energia para tentar compensar a perda de gordura, também poderão ser necessários fármacos complementares que estimulem o ritmo em que a energia é gasta.
Vários grupos de pesquisa estão estudando modos de aumentar a velocidade com que as células adiposas liberam energia armazenada ou de impedir que ocorra seu armazenamento. Uma das abordagens tem como foco a estimulação de uma classe de receptores de superfície celular – conhecidos como receptores beta3-adrenérgicos e receptores nucleares PPAR – que desencadeiam a liberação tissular de uma substância chamada proteína 1 desacopladora. Esse sinal é um pedido de energia, que é ouvido por determinadas células adiposas e aumenta a velocidade com que elas enviam os triglicérides de volta à corrente sangüínea. Contudo, essa técnica pode funcionar apenas num tipo especial de tecido adiposo, conhecido como adiposo marrom, que é abundante em roedores e em recém-nascidos humanos, mas, na idade adulta, bem poucas células adiposas marrons permanecem na gordura humana.
Outra abordagem promissora envolve o bloqueio de atividades enzimáticas que promovem o armazenamento de gordura. Um dos exemplos, a enzima 11 beta HSD-1 (11bHSD1), provoca a conversão do esteróide cortisol de uma forma dormente para outra biologicamente ativa dentro das células adiposas e hepáticas. Este cortisol localmente ativo, por sua vez, incita aquelas células a fabricar mais triglicérides. Nosso grupo laboratorial mostrou que camundongos com superprodução de 11bHSD1 nas células adiposas também geraram excesso de corticosterona (a versão do cortisol nos camundongos) naquelas células e se tornaram significativamente obesos. O curioso é que os camundongos desenvolveram a obesidade abdominal em particular, bem como diabetes, pressão arterial elevada e níveis sangüíneos elevados de lipídios, um conjunto de sintomas que lembra o quadro clínico humano conhecido como síndrome metabólica.
Embora estudos de pessoas obesas ainda não tenham produzido uma associação tão nítida entre a atividade da 11bHSD1 e o armazenamento excessivo de gordura, já existem inibidores dessa enzima que se encontram em desenvolvimento para uso no tratamento da síndrome metabólica. Talvez eles também possam se revelar intervenções úteis para a obesidade.
Muitos especialistas acreditam que uma farmacoterapia bem-sucedida para a obesidade envolverá várias drogas atuando em vias independentes, em associações criadas sob medida para pacientes individuais, como é agora o caso para o tratamento de hipertensão e diabetes. Obviamente, assim como com outras doenças comuns, entre elas a hipertensão, seria preferível tratar as pessoas apenas com mudanças na dieta e no estilo de vida. Mas se essa abordagem fracassar e o resultado forem conseqüências mórbidas, farmacoterapias seguras não serão menos adequadas para a obesidade que para outras doenças.
CONCEITOS-CHAVE
- A capacidade do nosso corpo de estocar energia para uso futuro foi crucial para a sobrevivência quando havia escassez de alimento. Agora, num mundo de abundância, a obesidade é o problema que ameaça a vida de um número crescente de pessoas.
- Os cientistas trabalham para entender os mecanismos que o corpo humano emprega para regular o estoque de energia na forma de gordura e como esses sistemas podem perder o equilíbrio e levar à obesidade.
- À medida que são identificados os componentes desse sistema regulatório, estes se transformam nos novos alvos potenciais para tratamentos medicamentosos que poderiam restaurar o balanço de energia e ajudar a reverter a obesidade.
[O CÉREBRO] CENTRO DE COMANDO
O cérebro regula o peso integrando as informações sobre as necessidades energéticas do corpo e a situação de seus estoques e, em resposta, inicia as mudanças de comportamento e de processamento de energia. Áreas especializadas estimulam sensações de apetite ou saciedade para que mais energia, na forma de alimento, seja assimilada ou que uma refeição seja encerrada. Com o tempo, o cérebro também pode aumentar ou reduzir o uso global de energia pelo corpo e realocar a energia de sistemas, como o reprodutivo, que não são essenciais para sobrevivência a curto prazo.
INFORMAÇÕES
ENERGIA ARMAZENADA
- A leptina circulante, um hormônio gerado pelas células adiposas, indica
o quanto de energia elas contêm
SITUAÇÃO METABÓLICA
- A glicose circulante representa a energia imediatamente disponível às células
- Vários indicadores de atividade hepática sinalizam que a energia ingerida está sendo processada
SITUAÇÃO ALIMENTAR
- Sinais neurais e químicos do intestino indicam se os órgãos digestivos estão cheios de comida
RESPOSTAS
ALTERAR INGESTÃO DE ENERGIA
- Orientar o momento e o tamanho da refeição com sinais de apetite e saciedade
ALTERAR USO DE ENERGIA
- Reduzir ou aumentar a atividade física
- Reduzir ou aumentar a velocidade de uso de energia pela célula
- Suprimir ou restaurar o crescimento, a reprodução e a função imune
CONTROLE DO APETITE
No núcleo arqueado (ARC) do hipotálamo (extrema direita), indicadores de energia e situação alimentar na forma de peptídios intestinais, como a grelina e o PYY, e de hormônios que incluem a leptina e a insulina agem sobre grupos de neurônios associados ao apetite (marrom) ou saciedade (azul). Cada substância estimula (flechas verdes) ou deprime (setas vermelhas) as respostas dos neurônios. Quando estimuladas, as células ARC liberam peptídios como NPY, AgRP e alfa-MSH, que agem sobre um segundo conjunto de neurônios hipotalâmicos, que induzem o apetite ou a saciedade. A leptina e a insulina agem através dos dois tipos de células simultaneamente para promover a saciedade e, ao mesmo tempo, suprimir o apetite. Sinais nervosos e o peptídio intestinal colecistocinina (CCK) também comunicam a situação alimentar diretamente ao núcleo do trato solitário (NTS), um centro de saciedade (direita) do tronco cerebral.
[O INTESTINO] MENSAGENS CONFUSAS
Sinais importantes que estimulam as respostas reguladoras de energia pelo cérebro e tecidos do corpo emanam dos órgãos digestivos e da própria gordura. São indicadores de curto prazo da situação alimentar do corpo – como os impulsos nervosos e os peptídios secretados e gerados logo antes e depois das refeições – e também informações de longo prazo sobre a situação da energia armazenada do corpo. Além da leptina, que informa ao cérebro sobre os níveis de gordura do corpo, as células adiposas secretam quase uma dúzia de outros hormônios – coletivamente conhecidos como adipocinas. Pelo menos duas delas alteram diretamente as respostas tissulares à insulina, que regula o quanto de glicose as células assimilam e usam como combustível.
ESTÔMAGO VAZIO
(representado em verde na ilustração)
- A grelina é produzida por glândulas do estômago 20 a 30 minutos antes da refeição. Não se conhece o gatilho para sua liberação, mas ela pode enviar para o cérebro um sinal de prontidão do estômago
CHEIO DE COMIDA
(representado em vermelho na ilustração)
- A distensão estomacal e intestinal é transmitida
ao cérebro via nervos espinais e vago
- Receptores de nutrientes no fígado também enviam sinais neurais que indicam que o alimento ingerido está sendo degradado
- Níveis circulantes de insulina, secretada do pâncreas, e glicose, derivada do alimento ingerido, refletem a situação alimentar e a energia imediatamente disponível
- Colecistocinina (CCK) e PYY são peptídios fabricados pelos intestinos e secretados na corrente sangüínea após a refeição
ENERGIA ARMAZENADA (representada em amarelo na ilustração)
- A leptina é produzida pelo tecido adiposo em quantidades proporcionais à gordura nele contido
- A proteína 4 transportadora de retinol (RBP4) também aumenta com os níveis de gordura e reduz a resposta de outros tecidos à insulina
- A adiponectina acentua as respostas celulares à glicose e à insulina, mas os níveis de adipocina caem na obesidade
AJUDANTES FAMINTOS
O “ambiente” interno de uma pessoa pode influenciar quanto de uma refeição é transformado em gordura corporal. Trilhões de microorganismos benignos se alojam no intestino, ajudando a decompor o alimento, mas a mistura de espécies residentes pode variar. Pesquisadores da Washington University demonstraram que nas pessoas obesas predominam as bactérias conhecidas como firmicutes, enquanto os bacteriodetes são mais comuns nas pessoas magras. Além disso, o conjunto de microorganismos “gordos” tem a capacidade de extrair mais nutrientes, portanto mais calorias, do alimento que o conjunto dos magros. Ainda não se determinou se a diferença na microbiota seria um contribuinte à obesidade, uma conseqüência da obesidade ou as duas coisas.
CÉLULAS AUTO-REGULADORAS?
Na obesidade, células adiposas excretam mais leptina, sinal de estoques abundantes de energia, a que o cérebro responde com o corte do apetite. Mas as células adiposas também emitem pedidos de mais energia quando os estoques estão acabando? Uma pesquisa indica que outro hormônio gerado pelas células adiposas, a adiponectina, poderia fazer isso. Takashi Kadowaki e colegas da Universidade de Tóquio demonstraram que, em camundongos, o jejum eleva os níveis de adiponectina no fluido espinal, e a presença do hormônio no sistema nervoso central dispara a liberação cerebral do peptídio estimulador do apetite NPY. Se for confirmado que a adiponectina é um sinal de fome, ao qual o cérebro responde com aumento de ingestão alimentar, então ela representaria a segunda molécula gerada por gordura envolvida na regulação dos estoques de gordura.
Papel confuso da gordura na doença
Foi estabelecida uma nítida associação entre obesidade e várias enfermidades sérias, entre elas diabetes, hipertensão, doença cardiovascular e até câncer, embora muitos aspectos dessa relação não tenham sido explicados. Ainda assim, a definição médica mais comum de obesidade se baseia em evidências de efeitos adversos sobre a saúde em pessoas acima do peso. O índice de massa corporal (IMC) é calculado como o peso em quilogramas de uma pessoa dividido pelo quadrado da altura em metros. Uma vez que uma maior mortalidade é encontrada em IMCs maiores que 30, esse número tornou-se o corte aceito para obesidade. Um IMC entre 25 e 30 é chamado sobrepeso, refletindo alguma conexão com efeitos adversos à saúde.
Essas relações epidemiológicas entre IMC e enfermidade, contudo, podem variar em diferentes subpopulações. E nenhum número preciso permite que os médicos determinem qual quantidade de gordura excedente causará doença. Algumas pessoas têm problemas de saúde com o IMC relativamente baixo de 25, enquanto outras permanecem sadias com IMCs maiores que 30.
Nem toda gordura parece ter efeitos iguais. O tecido adiposo se acumula sob a pele na maioria das áreas corporais, bem como dentro e ao redor dos órgãos internos, especialmente no abdômen. Muitos estudos sugerem que diabetes e doenças cardiovasculares em particular estão ligadas a essa gordura intra-abdominal, ou visceral. Em alguns casos, é relativamente improvável que mesmo um excesso significativo de gordura nos quadris e coxas – que produz a forma de “pêra” – cause essas doenças quando não estiver presente também a gordura abdominal em excesso. Esta gordura está associada a diabetes e outros desequilíbrios metabólicos, mesmo na ausência de gordura abundante na parte inferior do corpo, como no corpo em forma de “maçã”.
O fundamento para a influência da localização sobre os efeitos da gordura sobre a saúde não é inteiramente claro. Uma das teorias concentra-se no fato de que a gordura abdominal está bem posicionada para liberar ácidos graxos e outras substâncias e sinais para a veia portal que banha diretamente o fígado e, dessa forma, afetando o funcionamento desse órgão. Uma segunda teoria se baseia no fato de depósitos de gordura em diferentes partes do corpo gerarem diferentes quantidades de sinais químicos, e os volumes relativos maiores que emanam da gordura visceral poderiam explicar seus efeitos mais adversos.
Vários sinais específicos gerados pela gordura também estão implicados nos problemas de saúde relacionados à obesidade. O tecido adiposo produz gatilhos de inflamação, por exemplo, que poderiam contribuir para o risco de câncer, doença cardiovascular, diabetes e outros transtornos imunológicos. O hormônio adiponectina, em contraste, tem ações desejáveis em vários tecidos por melhorar o processamento celular de glicose e lipídeos. Contudo, já que os níveis circulantes de adiponectina caem na obesidade, a perda de seus efeitos benéficos está associada ao desenvolvimento de resistência à insulina, que contribui para o diabetes e a doença vascular. Um papel mais direto na resistência à insulina é atribuída à adipocina conhecida como proteína 4 transportadora de retinol (RBP4), que as células adiposas produzem em maiores quantidades na obesidade. Estudos em animais mostram que a RBP4 tornam as células hepáticas e outras células menos sensíveis à insulina. Um relato bem recente também confirmou que a gordura visceral gera maiores quantidades de RBP4 que o tecido adiposo subcutâneo de qualquer outro lugar do corpo.
Como ilustram esses poucos exemplos, muitas das mesmas moléculas e mecanismos em investigação por seu papel na regulação de energia do corpo também estão envolvidos em outros processos vitais para a saúde. Avanços no conhecimento da obesidade provavelmente levarão a novas idéias sobre as doenças relacionadas à obesidade e também a seu tratamento.
[ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS] NEUTRALIZANDO A OBESIDADE
À medida que os mecanismos que dão origem à obesidade se tornam mais claros também ficam mais evidentes os motivos pelos quais a perda da gordura corporal e a manutenção dessa perda somente por mudanças comportamentais podem ser difíceis para muitas pessoas. As terapias são apenas modestamente efetivas, e o desenvolvimento de novos medicamentos seguros para uso prolongado tem sido difícil porque os sistemas de regulação energética estão entrelaçados com outros processos vitais no corpo e no cérebro, criando risco de efeitos colaterais sérios. As abordagens terapêuticas atualmente em desenvolvimento tentam escolher como alvos mais precisos as moléculas e os mecanismos que controlam a quantidade de energia que o corpo assimila na forma de alimento ou a quantidade que ele armazena e queima.
TERAPIAS EXISTENTES
SIBUTRAMINA:
- Eleva a disponibilidade de serotonina e noradrenalina, substâncias cerebrais que afetam o apetite, bem como o humor e outras funções
RIMONABANT
- Suprime a atividade dos receptores CB1, que estimulam o apetite e estão envolvidos no processamento celular da gordura. (Não aprovado nos EUA)
CIRURGIA BARIÁTRICA:
- Reduz e/ou faz um desvio da bolsa gástrica e parte do intestino para reduzir a quantidade de alimento assimilado e digerido. Reduz o apetite por alterar as respostas hormonais do intestino ao alimento
ORLISTAT:
- Bloqueia a absorção de gordura no intestino e diminui a ingestão de calorias
NOVAS ABORDAGENS
APETITE
- Bloquear a atividade dos neuropeptídios estimuladores do apetite mch ou npy, ou da grelina
- Estimular a atividade supressora do apetite dos receptores MC4 ou subtipos de receptor da serotonina
- Inibir as proteínas neurais SOCS3 e PTP1B para neutralizar a resistência
à leptina
ARMAZENAMENTO DE ENERGIA
- Reduzir a ingestão de energia por células adiposas e a fabricação de triglicérides pela inibição da enzima 11bHSD1
USO DE ENERGIA ARMAZENADA
- Aumentar a velocidade de liberação de triglicérides no sangue como combustível , estimulando os receptores PPAR e beta3-adrenérgicos nos tecidos
- Aumentar a proteína FGF21, que faz as células hepáticas queimarem gordura
PARA SABER MAIS
An atlas of obesity and weight control. George A. Bray. Informa Healthcare, 2004.
Expanding the scales: the multiple roles of MCH in regulating energy balance and other biological functions. Pavlos Pissios et al., em Endocrine Reviews, vol. 27, no 6, págs. 606-620, publicado inicialmente on-line em 20 de junho de 2006.
The adipocyte as an active participant in energy balance and metabolism. Michael K. Badman e Jeffrey S. Flier, em Gastroenterology, vol. 132, no 6, págs. 2103-2115, maio de 2007.
The two faces of fat. Kendall Powell, em Nature, vol. 447, págs. 525-527, 31 de maio de 2007.
fonte: Jeffrey S. Flier e Eleftheria Maratos-Flier Scientific American brasil
